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器官移植与免疫耐受

来源:UC论文发表网2019-05-26 10:44

摘要:

  【摘要】树立移植免疫耐受是维持移植器官长期存活的抱负地步。目前,在应用的诱导移植免疫耐受的计划重要有:树立嵌合体;应用阻断共刺激通路目体;克隆清除;免疫克制;免疫调节等。  【关键词】器官移植;免疫排斥;免疫耐受  【中图分类号】R392.4【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)12-0031-02  作者:吴广延  器官移植是治疗终末器官功效衰竭的有用办法,虽然很多新型...

  【摘要】树立移植免疫耐受是维持移植器官长期存活的抱负地步。目前,在应用的诱导移植免疫耐受的计划重要有:树立嵌合体;应用阻断共刺激通路的抗体;克隆清除;免疫克制;免疫调节等。


  【关键词】器官移植;免疫排斥;免疫耐受


  【中图分类号】R392.4【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)12-0031-02


  作者:吴广延


  器官移植是治疗终末器官功效衰竭的有用办法,虽然很多新型免疫克制药物的应用使急性排斥反应发生率显著下降,但是慢性排斥反应的发生率及移植器官功效丧失并没有削减。移植免疫耐受是指受者免疫体系对同种异型移植物的特异性无应答,但是对其余抗原的应答对峙正常。免疫耐受具有免疫特异性,与免疫缺点或药物引起的对免疫体系的普遍克制感化相比,具有显而易见的优势,免疫耐受的意义在于:①如获得移植免疫耐受,在器官临床移植中就可防止长期应用免疫克制剂等药物,从而防止由其带来的副感化,如感染及肿瘤易感染性的增高;②免疫克制不能防止慢性排斥的发生,长光阴同种异体器官移植存活率不高;③减轻昂贵的经济负担,极大提高受者的生活品德。目前很多学者不停极力于研究耐受诱导机制和办法,现予以综述。


  1诱导同种异型基因嵌合体诱导移植免疫耐受


  颠末过程长期研究发现,接受异体或异种移植物一段光阴后,受者体内出现供体细胞,移植物内出现受者细胞,这种供、受者细胞共同存在的现象称为嵌合现象。嵌合体可分为完全嵌合体和混合嵌合体,完全嵌合体树立需用去髓性处理的办法获得,而混合嵌合体可颠末过程非去髓性处理办法获得,完全嵌合体和混合嵌合体均可以或许诱导供体特异性免疫耐受,但只要混合嵌合体可以或许在毒副感化较小的预处理条件下获得,更好地掩护患者的免疫力。因此,诱导混合嵌合体的计划具有显而易见的应用优势,并取得了加倍普遍深入的研究和应用。


  1.1完全嵌合体树立的办法及其诱导移植免疫耐受的机制大剂量致死性全身照射和化疗去除受者统统造血细胞以最大限度破坏受者造血体系,后输入异基因骨髓细胞,使其在受者中彻底重建新的造血体系,构成去髓型完全嵌合体。此种移植供体细胞植入稳固靠得住,但并发症多且危险性大,以增长肿瘤和感染移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)的发生率为价值,在植物试验可行,临床上则具有极大的危险性。其机制为:供者造血干细胞在受者体内发育为成熟淋巴细胞的过程中,阅历阴性抉择,针对受者同种异型抗原的淋巴细胞克隆被清除,故重建后的受者免疫体系对受者及供者构造抗原均发生免疫耐受。


  1.2混合嵌合体树立的办法及其诱导移植免疫耐受的机制在中τ玫图亮的全身或淋巴构造照射,多克隆抗淋巴细胞血清,骨髓克制剂如百消安,非特异性细胞毒药物如雷帕霉素、环磷酰胺,特异性抗淋巴细胞单抗,共刺激通路阻断剂等环境下。屡次给受者输注供者骨髓细胞,既可树立混合嵌合体。其机制是:功效低下的受者免疫体系不能完全“消灭”移植物细胞,移植物中少量T细胞也不能引起移植物对宿主反应(graftversushostreaction,GVHR),最终构成供、受者免疫细胞共存的混合嵌合状况。


  2阻断共刺激激活途径诱导T细胞失能诱导移植免疫耐受


  T细胞对抗原的无反应状况或失活但不伴随细胞死亡被称为克隆失能。T细胞的激活必需接受专职抗原提呈细胞效(antigen-presentingcell,APC)供给的两重信号,即TCR对自己MHC多肽复合物的辨认所供给的第一信号,和由APC和T细胞外面粘附分子结合供给的第二信号,即共刺激信号。另外,增进活化T细胞增殖的细胞因子对T细胞发挥免疫应也起着重要的感化,常见的细胞免疫细胞因子有:IL-2、IL-4、IL-12、IL-15、IL-21等,此中IL-2在移植免疫排斥反应中起着至关重要的感化。T细胞遭到共刺激信号感化后可引起IL-2分泌和IL-2受体表达,并在IL-2感化下持续增殖和分化为效应T细胞,而共刺激信号缺乏或不敷,受体T细胞就不能持续分化而处于无反应状况及克隆失能状况,多数失能的T细胞易发生调亡而被清除,故颠末过程阻断第二信号可诱导免疫耐受。重要的协同刺激分子有B7/CD28、CD40/CD40L、CD2/CD58、LFA-1/ICAM-1等。CTLA4-Ig交融蛋白是第一个显示可以或许或许延长同种异体和异种移植物存活的共刺激感化封闭分子,CTLA4-Ig的感化是CTLA4-Ig与CD28竞争性地结合B7分子,阻断了B7/CD28共刺激通路,因而克制了T细胞活性,使机体对特定抗原无反应,诱导了抗原特异性的免疫耐受。在同种异型移植时,Thl细胞颠末过程分泌IL-2IFN-(和TNF-β等炎症细胞因子,丛聚单核/巨噬细胞等炎症性细胞,导致迟发型超敏反应性炎症损,而Th2发生的细胞因子(IL-4、IL-10等)则可拮抗Thl细胞活性并克制CTL功效,从而促使免疫耐受的构成,因此,阻断Thl细胞及其所分泌细胞因子的效应,或增强Th2细胞及其所分泌细胞因子的效应,将有利于树立移植耐受。但是,因为细胞因子感化存在网络性,目前对付这种耐受诱导计谋的应用远景尚存在争议。在试验中发现CTLA4-Ig的持续存在,还可以或许或许引起Thl细胞因子表达下降,Th2细胞因子表达增长,受体淋巴细胞对供体抗原的反应显著减弱,从而发生免疫耐受。应用抗CD40L单抗可以或许或许阻断CD40/CD40L共刺激通路,可有用克制对移植物的急性排斥反应,并延长移植物的存活期,另外CD40L阻断剂可使很多移植物得以长期生计,当药物撤除后仍持续数月到几年,说明共刺激途在同种异体免疫反应中起着关键性感化。


  3应用供者抗原主动诱导移植免疫耐受


  胸腺是T细胞发育、成熟的重要中枢免疫器官,T细胞在胸腺内阅历阴性抉择,TCR辨认并结合自己抗原肽-MHC分子复合物,诱导自己反应性T细胞凋亡,从而构成自己耐受。当将供者抗原接种到受体胸腺内,使受者T细胞在分化成熟过程中接触到供者异基因抗原,同时清除外周轮回的T淋巴细胞,当新T淋巴细胞移入外周轮回后,将供者移植物抗原辨认为自己抗原而不发生排斥反应,移植物长期存活。目前认为,胸腺内注入供者异基因抗原停止预处理是诱导免疫耐受的关键。中枢性耐受可颠末过程供者抗原胸腺内间接打针诱导,但如没有持续的供体抗原颠末过程这个途径供给,中枢性耐受只是临时维持着。造血干细胞移植诱导免疫耐受时,可持续地将供者抗原可供给给胸腺,使新发生的供者反应性胸腺细胞对供者抗原具有长期的负抉择,是体系性地消除对供体的反应性克隆,从而长期维持耐受。


  4诱生或过续调节性T细胞诱导移植免疫耐受


  效应性T细胞的免疫反应性可被外周轮回中的其余细胞克制或改变,诱导对抗原特异性的无应答反应,从而发生免疫耐受。调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)(重要包含CD4+CD25+细胞、Trl细胞和Th3细胞等)是人体内重要的具有负性调节功效的细胞,这类细胞可以或许或许颠末过程间接接触、分泌克制性细胞因子等途径而克制效应性T细胞活化、增殖和效应。探究CD4+CD25+细胞在移植免疫中感化的试验根据为:①在小鼠骨髓移植模子中输入同种异型CD4+CD25-初始或效应性T细胞,一样平;嵋餑VHD;若同时输入CD4+CD25+Treg和CD4+CD25-T细胞,可以或许或许显著推迟GVHD发生;②在T细胞缺点小鼠停止实质器官移植时,同时输入CD4+CD25+Treg和同种异型反应性CD4+CD25-T初始T细胞,可阻断后者对次要或重要构造相容性抗原不匹配的皮肤移植排斥反应。应用Treg诱导移植耐受的计划为:在体外诱导Treg增殖、活化后输入受者体内,或采取一定措施在体内诱导Treg扩增。


  5T细胞疫苗诱导移植免疫耐受


  TCR可颠末过程其特定的独特性表位互相辨认,构成一个“克制-活化”的调节网络,从而在维持自己耐受中发挥重要感化。在体外利用供者抗原刺激,激活受者特异性T细胞克隆并扩增。应用这种移植抗原特异性T细胞作为疫苗接种,可诱导机体发生针对移植物的免疫耐受。起机制是:低落受者体内同种抗原特异性T细胞的应答能力;增进受者B细胞发生抗TCR特异性抗体;上调受者体内抗TCR独特性的T细胞。


  6瞻望


  目前异基因移植面对的最大成就是严重的移植排斥反应和移植后长期大剂量的免疫克制剂应用引起的一系列严重后果,诱导受者对供者器官特异性免疫耐受是解决排斥反应最抱负的措施。真正意义的完全性免疫耐受包含:(1)受体没有抗供体的特异性抗体和相干细胞因子;(2)在移植物中没有受者破坏性淋巴细胞浸润的迹象;(3)移植物中没有抗受者反应的偏向。从末了的移植开端,不停在寻找诱导免疫耐受的办法,并偶然在散发病例中发现免疫耐受,但是到目前为止,上述诱导免疫同种异体移植耐受的计谋,多数还处于试验研究阶段。虽然移植免疫耐受诱导艰难重重,但跟着免疫学的睁开,将对免疫耐受的机制有加倍深入地了解,相信免疫耐受的诱导在不久的未来会获得胜利,势必推动临床和基础器官移植赓续向前睁开。

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